“Age Reversal Is Coming.” Inside The First Human Trials - Dr David Sinclair

David Sinclair, chercheur à Harvard, discute des avancées en matière de longévité depuis 2019. L'une des découvertes majeures de son laboratoire, publiée en 2020 dans *Nature*, est la réversion du vieillissement chez la souris, notamment en restaurant la vision. Cette approche, utilisant une sous-catégorie sécuritaire des facteurs de Yamanaka, a été reproduite sur d'autres animaux, y compris des singes, et dans différents tissus. Des essais cliniques sont en cours chez l'humain pour traiter la cécité. Le choix de l'œil comme point de départ pour cette thérapie génique est lié à des raisons de sécurité, l'œil étant un espace confiné qui limite la propagation du virus vecteur. Cette technologie, appelée ER 100 (Epigenetic Reversal 100), s'est montrée efficace pour améliorer la vision dans divers modèles animaux de maladies oculaires comme la dégénérescence maculaire et le glaucome, qui sont les principales causes de cécité. Au-delà de l'œil, la technologie a montré des résultats prometteurs dans d'autres organes comme le foie, les neurones moteurs (SLA), le cerveau (amélioration de la mémoire) et même les articulations (reconstruction osseuse et cartilagineuse dans l'arthrose). Sinclair explique le fonctionnement de sa théorie de l'information sur le vieillissement de manière simple : le corps possède un "logiciel" (l'épigénome) qui se corrompt avec l'âge. L'épigénome contrôle l'expression des gènes en modulant le repliement de l'ADN. En introduisant trois gènes spécifiques (OSK, une version modifiée des facteurs de Yamanaka), on déclenche un programme de "redémarrage" cellulaire, similaire à celui utilisé par les embryons pour rajeunir. Ce processus de réinitialisation de l'épigénome est un phénomène naturel qui se produit après la fécondation. Son laboratoire a passé 13 ans à comprendre comment inverser ce processus sans effacer l'identité cellulaire, ce qui pourrait conduire au cancer ou à la mort. La clé a été de n'utiliser que trois des quatre gènes de Yamanaka, en omettant le gène CMIC (M). Cette omission permet une réinitialisation partielle (environ 75%), suffisante pour rajeunir les cellules sans les transformer en cellules souches indifférenciées. Sinclair considère le vieillissement comme une maladie, une perspective qu'il a défendue dans son livre *Lifespan*, malgré les critiques initiales de ses pairs. Il estime que cette classification est essentielle pour encourager la recherche et le traitement. Concernant l'avenir, Sinclair est optimiste. Il pense qu'une fois la réversion du vieillissement prouvée chez l'homme, ce sera un tournant pour l'humanité, attirant des investissements massifs. Au-delà des thérapies géniques localisées, l'objectif ultime est une réinitialisation complète du corps. Son laboratoire a récemment fait des avancées significatives vers une solution orale : une pilule capable de rajeunir des souris âgées, améliorant leur mémoire et la qualité de leur peau. Bien que le mécanisme exact soit encore à l'étude, l'épigénome est impliqué, notamment via des enzymes appelées TET qui régulent le repliement de l'ADN. Interrogé sur la limite de la vie humaine, Sinclair affirme qu'il n'y a pas de limite supérieure intrinsèque à la biologie, citant l'exemple des bonsaïs millénaires. Il estime que la première personne à vivre jusqu'à 150 ans est déjà en vie. Il met en garde contre la réversion complète de l'âge à zéro, car cela entraînerait une perte d'identité cellulaire et la mort ou le cancer. La méthode de son laboratoire permet une réinitialisation partielle et contrôlée. Sinclair estime que la plupart des experts en longévité croient secrètement à des avancées plus importantes que celles qu'ils osent admettre publiquement, par prudence scientifique. Il se considère comme un franc-tireur, motivé par une mission personnelle d'impact positif sur l'humanité, inspirée par sa grand-mère. En matière de mode de vie pour la longévité, Sinclair met l'accent sur trois piliers : le mode de vie (alimentation, exercice, repos, stress), les médicaments (metformine, rapamycine, sénolytiques, agonistes du récepteur GLP-1) et les compléments alimentaires. Il insiste sur la restriction calorique, notamment par le jeûne intermittent. Il mange un ou deux repas par jour, évitant les trois repas et les collations, qu'il considère comme du marketing. Il jeûne parfois pendant de longues périodes (jusqu'à deux semaines), en s'assurant d'une hydratation et d'une supplémentation adéquates en vitamines et minéraux. Le jeûne prolongé (plus de 3 jours) active l'autophagie à médiation par les chaperonnes (CMA), un processus de nettoyage cellulaire profond. Il recommande de commencer par sauter un repas et de s'habituer progressivement au jeûne, en buvant beaucoup de liquides non caloriques. Concernant le rapport protéines/glucides/graisses, il privilégie un régime axé sur les plantes. Il reconnaît l'importance des protéines pour la construction musculaire, mais met en garde contre l'excès de protéines animales riches en acides aminés à chaîne ramifiée (valine, isoleucine, leucine), qui peuvent raccourcir la durée de vie. Il suggère de "pulser" l'apport en protéines, en alternant périodes de consommation de viande et périodes de jeûne ou de régime végétal, pour activer alternativement les modes de croissance (via mTOR) et de survie. Pour l'exercice, il recommande une combinaison de musculation, d'exercices d'équilibre et d'exercices aérobiques (atteindre une V2 max élevée, soit être essoufflé au moins trois fois par semaine pendant 10 minutes). Il mentionne même le sexe vigoureux comme une forme d'exercice. L'activité physique régulière, même à faible intensité (zone 2), est bénéfique. Le sommeil est crucial pour la longévité. Il faut trouver la durée de sommeil minimale nécessaire et optimiser sa qualité. Sinclair utilise des anneaux connectés pour surveiller son sommeil et prend des compléments pour favoriser un sommeil profond. Éviter la caféine et l'alcool en fin de journée, ainsi que les chambres trop chaudes, est important. La gestion du stress est le quatrième pilier du mode de vie. Sinclair conseille d'apprendre à ne pas ruminer, à se distraire et à faire confiance à sa capacité à surmonter les problèmes. Des événements de vie majeurs (déménagement, ruptures, décès) sont des accélérateurs de vieillissement, tandis que les relations sociales solides sont protectrices. Concernant sa propre "stack" de médicaments et compléments, Sinclair prend quotidiennement du resvératrol (environ 1 gramme, mélangé à de l'huile d'olive ou du yaourt) et du NMN (un précurseur du NAD). Le resvératrol active la sirtuine 1, une enzyme qui stabilise l'épigénome. Malgré une controverse passée avec Pfizer, il affirme que la science a confirmé l'efficacité directe du resvératrol. Le NMN augmente les niveaux de NAD, un cofacteur essentiel à l'activité des sirtuines, et a montré des bénéfices métaboliques et de longévité chez l'animal et l'humain. Une controverse récente sur les niveaux de NAD dans les globules blancs humains a été, selon lui, une simplification excessive. Il prend également de l'aspirine à faible dose (81 mg) en raison de facteurs de risque personnels, et d'autres compléments comme l'acide alpha-lipoïque et le CoQ10 (en raison de la prise de statines). Il expérimente avec la nattokinase pour la réversion de la plaque artérielle et prend une faible dose quotidienne de Cialis (tadalafil) pour améliorer le flux sanguin, un facteur clé de longévité et de prévention de la démence. Il met en garde contre la contamination des compléments, notamment le NMN, et recommande de choisir des marques réputées avec des analyses de pureté transparentes. Il lance une communauté en ligne, lifespan.com, pour partager des informations fiables et tester des produits. Concernant d'autres interventions, il est favorable au sauna (réduction des maladies cardiaques), à l'exposition au froid (activation de la graisse brune, riche en mitochondries et bénéfique pour le métabolisme), et aux agonistes du récepteur GLP-1 (médicaments contre l'obésité, montrant des effets bénéfiques inattendus sur la santé cérébrale et le système immunitaire). Il pense que l'obésité est une maladie qui devrait être traitée agressivement. L'IA a un impact révolutionnaire sur la recherche en longévité. Son laboratoire a pu réaliser en quelques mois des découvertes qui auraient pris des décennies. L'IA permet de modéliser le repliement des protéines, de simuler des expériences au niveau moléculaire et de cribler des trillions de molécules pour trouver de nouveaux candidats médicaments, accélérant considérablement le processus de découverte. Enfin, Sinclair souligne l'importance de l'état d'esprit : l'optimisme, une vie sociale riche et un partenaire fiable sont aussi importants que les marqueurs biologiques. Il met en garde contre la "sur-optimisation" et l'obsession de la santé, suggérant de considérer la longévité comme un passe-temps amusant plutôt qu'une source de stress. Il vise à rester jeune et vigoureux jusqu'à un âge avancé, comme son père de 87 ans qui vit mieux que jamais. En résumé, pour la longévité, Sinclair conseille de ne pas trop manger, de rester mince (IMC 22-24), de ne pas abuser de l'alcool ni fumer, de faire de l'exercice régulièrement (musculation, équilibre, cardio), de privilégier une alimentation à base de plantes, de bien dormir et de gérer son stress.