How Mitochondria Control Your Metabolism | Dr. Jared Rutter

Dans le podcast Huberman Lab, le Dr Andrew Huberman reçoit le Dr Jared Rutter, professeur de biochimie à l'Université d'Utah et expert mondial en biologie des mitochondries et du métabolisme. La conversation explore l'hypothèse selon laquelle un excès d'énergie dans les mitochondries peut entraîner des problèmes, notamment la production d'espèces réactives de l'oxygène, qui endommagent l'ADN et les protéines. Le Dr Rutter explique que le métabolisme de notre corps est la somme de tous les métabolismes de nos 30 000 milliards de cellules. Chaque cellule a ses propres besoins et processus métaboliques. Une idée fausse courante est que le métabolisme se résume aux calories ingérées et dépensées. En réalité, c'est une orchestration complexe au niveau cellulaire. Les mitochondries, souvent appelées les "centrales énergétiques de la cellule", font bien plus que produire de l'énergie. Elles déterminent comment l'énergie est utilisée pour créer de nouvelles cellules, maintenir la santé cellulaire et combattre les maladies. Le Dr Rutter souligne que les mitochondries deviennent moins efficaces avec l'âge, contribuant au processus de vieillissement et à l'accumulation de dommages. L'intérêt du Dr Rutter pour les mitochondries vient de leur complexité chimique et de leur origine fascinante. Elles sont le résultat d'un événement endosymbiotique où une bactérie a été "domestiquée" par une autre cellule il y a des milliards d'années. Cette symbiose a permis l'évolution de la vie complexe en rendant les cellules plus efficaces métaboliquement. Contrairement aux bactéries du microbiome intestinal, les mitochondries sont intégrées de manière stable dans notre génome et transmises de génération en génération par la mère via l'ovule. Les mitochondries sont distribuées dans toutes les parties de la cellule, peu importe sa forme, pour fournir de l'ATP (adénosine triphosphate), la monnaie énergétique de la cellule, là où elle est nécessaire. Par exemple, dans les neurones, les mitochondries se déplacent le long des projections pour alimenter la neurotransmission. Dans les cellules immunitaires en mouvement, elles se concentrent à l'avant de la cellule, là où la demande énergétique est la plus forte. Les mitochondries sont adaptées aux besoins spécifiques de chaque type de cellule. Les cellules musculaires cardiaques, par exemple, sont conçues pour se contracter constamment et ont des mitochondries optimisées pour produire de grandes quantités d'ATP. En revanche, les cellules souches intestinales, qui se renouvellent tous les 5 à 7 jours, ont des mitochondries orientées vers la production de biomasse (composants cellulaires) pour la réplication. Il existe même des preuves que certaines cellules peuvent abriter deux types distincts de mitochondries, l'une pour la biosynthèse et l'autre pour la production d'énergie. Le glucose, après avoir été absorbé et transformé en pyruvate par la glycolyse, arrive à un point de bifurcation crucial. Le pyruvate peut soit entrer dans les mitochondries pour être "brûlé" (oxydé avec de l'oxygène) afin de produire un maximum d'ATP, soit être converti en biomasse pour construire de nouvelles cellules. Cette décision est fondamentale pour l'allocation des ressources cellulaires. Les cellules cancéreuses illustrent bien cette bifurcation. Elles sont avides de glucose et le détournent de la production d'énergie vers la production de biomasse pour se diviser et former des tumeurs. C'est ce qu'on appelle l'effet Warburg, observé par Otto Warburg dans les années 1920. Il pensait que les mitochondries des cellules cancéreuses étaient "cassées" en raison de leur faible consommation d'oxygène. Cependant, le Dr Rutter explique qu'elles ne sont pas cassées, mais réorientées pour la construction cellulaire. La découverte du transporteur mitochondrial de pyruvate (MPC1 et MPC2) par le laboratoire du Dr Rutter et d'autres est un exemple de la façon dont les scientifiques identifient des protéines clés et leurs fonctions. Le MPC est une protéine qui permet au pyruvate d'entrer dans les mitochondries. Des expériences sur des souris "knockout" (dépourvues du MPC) ont montré que son absence est létale. Des souris avec un MPC absent uniquement dans le cœur développent une insuffisance cardiaque. Le cœur, au lieu de brûler le glucose pour l'énergie, commence à produire de la biomasse, ce qui entraîne une hypertrophie pathologique. Cela met en lumière l'importance de l'allocation des ressources. Chaque cellule mesure constamment ses niveaux d'ATP et d'autres ressources pour ajuster son métabolisme. En cas de pénurie alimentaire, des hormones comme le glucagon signalent aux cellules adipeuses de libérer des graisses, que le cœur (un "omnivore" métabolique) peut utiliser pour continuer à battre. Le cerveau, en revanche, dépend fortement du glucose, ce qui explique pourquoi une faible glycémie est si dangereuse. Le lactate, souvent considéré comme un déchet de l'exercice intense, est en fait un carburant important et un médiateur de la décision de construction/brûlage. Il peut être utilisé par le cœur et d'autres tissus. De plus, il semble jouer un rôle dans la signalisation cérébrale, notamment en favorisant la production du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), qui soutient la formation de nouvelles connexions neuronales. Le Dr Rutter aborde également la toxicité de l'excès d'énergie. Un surplus d'énergie dans les mitochondries peut entraîner la production d'espèces réactives de l'oxygène, qui endommagent les cellules et contribuent au vieillissement et aux maladies. Il existe une "punition" cellulaire pour une mauvaise allocation des ressources. En ce qui concerne le cancer, la difficulté réside dans le fait que les cellules cancéreuses sont "nous". Le système immunitaire a du mal à les reconnaître comme étrangères. De plus, les cellules cancéreuses évoluent sous pression sélective, développant une résistance aux traitements. L'avenir de la thérapie contre le cancer réside probablement dans des combinaisons de médicaments ciblant différentes caractéristiques biochimiques des cellules tumorales, rendant la résistance plus difficile. La conversation se termine sur une note spéculative mais optimiste. L'idée d'une imagerie métabolique à résolution cellulaire, capable de visualiser l'allocation d'énergie dans chaque cellule, pourrait révolutionner le diagnostic et le traitement des maladies. Bien que techniquement difficile, cette vision d'une "carte métabolique" personnalisée permettrait d'identifier les déséquilibres et d'intervenir pour restaurer la santé cellulaire.